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我们报道了我们的逆合成模型 RetroChimera 近期在《Nature》期刊（在新标签页中打开）上的发表。
该论文描述了模型的架构以及广泛的验证研究，包括模型召回罕见反应类型的能力，以及在专有数据集上成功的零样本迁移和微调。
我们开源了 RetroChimera 的实现和权重，希望它能帮助研究人员加速开发具有药用价值的新分子和先进材料。
开发新药和新材料需要制造新分子，但规划如何制造它们在很大程度上仍然是手工的、耗时的且成本高昂的。RetroChimera 自动提出高质量的合成路线。该模型结合了两个具有互补优势的强大模型，学习如何对它们的提议进行排序，从而产生比任一单独模型更好的预测。在盲测中，博士级别的化学家更偏好 RetroChimera 的单个反应预测，而非先前模型和已记录的文献反应。
定制分子正在推动现代医学、智能材料和可持续农业的进步。然而，化学合成——在实验室中从更简单的构建模块制造新分子的耗时过程——拖慢了进展。此外，合成是药物开发成本的重要驱动因素。因此，即使计算方法使探索大量新分子成为可能，找到合成它们的实用方法仍然是一个关键挑战。
逆合成通过从目标分子反向工作来解决这个问题，将其逐步分解为更简单的前体（图 1）。这个过程类似于下国际象棋和围棋等策略棋盘游戏。它涉及思考各种可能的即时走法，或单个断键，同时也需要高层次的战略思维来达成端到端的合成计划。然而，逆合成中可能的走法数量远多于棋盘游戏，而且对于给定分子，哪些走法可用并不明显。现有系统面临重大挑战，包括召回罕见但具有战略重要性的反应、超越训练分布的鲁棒性，以及与化学家期望的一致性。因此，逆合成通常需要高度专业化的专业知识，这阻碍了科学发现的规模化和自动化。
在最近发表于《Nature》期刊（在新标签页中打开）的一篇论文中，我们提出了 RetroChimera（在新标签页中打开），这是一个用于逆合成预测的新框架。它围绕两个模型构建（图 2）。R-SMILES 2 是一个基于 Transformer（深度学习中的注意力模型架构） 的从头生成模型，直接从输入分子预测前体分子。这使它能够灵活地直接从数据中学习反应模式。然而，其无约束的生成也可能使其容易产生幻觉。
相比之下，NeuralLoc 是一个基于图神经网络（GNN）的模型，它将目标分子和反应模板都编码为图。它选择反应模板并预测它们应应用于目标分子的位置。其预测基于从训练数据中提取的反应模式，因此往往产生更准确和可靠的输出。但在遇到模板库未覆盖的反应时，它受到更多约束。
这些差异实际上被证明是一种优势。这两个模型并非做出相同类型的预测，而是捕捉化学中互补的模式，并擅长不同的反应类型。R-SMILES 2 在反应过程中涉及较大变化的反应上表现尤为出色，而 NeuralLoc 在低优先级反应以及涉及更多局部变化的反应上表现优异。
RetroChimera 使用学习到的集成策略，结合两个子模型的排序预测。每个模型为每个预测的反应物集合分配一个学习到的、依赖于排名的投票，当两个模型提出相同反应时，投票会相加。通过学习在不同排名下对每个模型的信任程度，RetroChimera 可以利用它们的互补优势，在各反应类别上大致匹配表现更好的子模型。
因此，RetroChimera 在常见和罕见反应类别上都表现强劲，并产生更符合化学家判断的逆合成预测（图 3）。在盲测中，专家化学家更偏好 RetroChimera 对复杂分子建议的断键，而非其组成子模型、更成熟的方法，甚至测试集本身所得到的断键。
我们相信 RetroChimera 可以帮助研究人员更高效地识别有前景的合成路线，支持分子科学应用中更快的设计-制造-测试循环，包括药物发现和智能材料设计。RetroChimera 可以使化学家能够大规模评估更多——也更复杂——的候选分子。结合日益提高的实验室自动化水平，我们预计将进一步加速迈向闭环、自我改进的合成规划与执行系统。
RetroChimera 已在 GitHub（在新标签页中打开）（MIT 许可证）上提供，并可通过 Microsoft Foundry（在新标签页中打开）访问。有关如何访问检查点的说明，请参阅 GitHub 仓库。
我们邀请更广泛的化学界试用 RetroChimera，帮助我们识别其优势和不足，以便我们未来加以改进。我们期待听到它在您关注的各类目标上的表现！
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